《生化奇兵：無限》的時空背景設定在上世紀初，是個充斥者巨型飛艇和熱氣球飛行器的全盛時期，玩家將在天空之城「哥倫比亞」中展開一系列的冒險旅程。

　　天空之城「哥倫比亞」這座空中城市寄托了 1912 年代美國人的夢想，但因為一些不可告人的目的使得該城市開始武裝了起來，從此以後整座城市消失在雲端中。

　　玩家將扮演名為 Booker DeWitt 的私家偵探，受雇搜尋這座城市並解救自小就被擄掠並禁閉其中的伊麗莎白（Elizabeth）。伊麗莎白因具備某些超能力而遭受到監禁的命運。