《異塵餘生 3》故事敘述全球核爆事件發生於 2077 年，這讓全美的人民幾乎都罹難了，但只有在 Vault101 底下受 Vault-Tec 庇護的居民們能夠平安的生存。有一天清晨，主角醒來，發現父親為了一些未知的因素離開了 Vault 101，主角開始踏上他的旅程，去找尋真理以及父親。

　　玩家將會在此體驗到一個從未來而來的多腕機器人 - Mr. Handy 大肆地破壞你的宴會，在此玩家將會反擊並且開始體驗並且練習這款遊戲的及時第一人稱射擊系統。此遊戲特殊的戰鬥系統 - V.A.T.S. ﹝VAULT-TEC ASSISTED TARGETING SYSTEM﹞的作用是可讓玩家可以切換到第一人稱的視野，在及時的狀態下向敵人進攻。

　　遊戲中也將得到最忠實的助手﹝兼寵物﹞ - Dogmeat，牠具有非常強的攻擊能力，能夠迅速地撕裂敵人。你還可以命令牠全面搜尋地面上的彈藥以及藥品。

　　本遊戲最經典的敵人就是骷髏，最低階級的是一般性骷髏 - 型態就跟人一樣，只不過長得相當醜，相對的也比較理性一點。第二階級是兇猛骷髏，相當其有攻擊性，像是狂亂的野獸。第三階級則是兇猛骷髏的再進化，是兇猛骷髏遭受到輻射攻擊之後，突變而成的品種，具備治療的能力。

　　對付這些機械骷髏的方法有兩種，其申之一是破壞他們最脆弱的頭部，或是植入病毒控制這些骷髏，讓他們為你而戰。

遊戲故事敘述 2077 年中國與美國爆發了一場核子大戰，遭受強大核武攻擊後的世界化為一片廢墟，大部分的人類都在這場浩劫中死亡，少數遭受輻射汙染的倖存者則是變成變種人，只有極少數預先進入地下避難所（Vault）避難的人們得以正常存活下來。

時間來到 200 年後的 2277 年，玩家將扮演美國首府華盛頓特區 101 號避難所的居民，母親在自己出生時難產身亡，自幼相依為命的父親某日因為不明原因而失蹤。為了找尋父親的下落，主角於是踏出避難所的閘門，來到浩劫後的荒蕪世界展開冒險。

遊戲承襲系列座獨特的黑色幽默風格，以美式卡通風格的角色來貫穿整個遊戲。雖然故事背景是設定在 2277 年的未來世界，不過世界觀設定是參考 1950 年代的冷戰時代，因此隨處都可以見識到充滿復古風味的物品，像是旋鈕收音機、黑白映像管電視機等。

　　遊戲採用與《上古卷軸 4：遺忘之都》相同的 3D 引擎「Gamebryo」，將浩劫後殘破荒涼的世界鉅細靡遺的刻劃出來，視野非常遼闊，包括景觀與角色都相當細緻生動。

遊戲故事從主角出生開始，玩家首先必須決定性別、相貌與能力參數，並體驗從嬰兒時期逐漸長大成人的一系列教學課程。完成課程之後，就可以踏出避難所展開冒險。

遊戲以核戰後化為廢墟的華盛頓特區週邊為舞台，玩家將在這片參考真實世界所建構的舞台上冒險。整個遊戲舞台的面積非常廣闊，在無阻礙狀態下也必須花費 15∼20 分鐘才能橫越。當玩家在遊戲舞台上發現特定地標時，遊戲就會自動標示在地圖上，以後只要在地圖上選擇該地標，就可以直接移動到該處，不需要再花費漫長的時間長途跋涉。

冒險的過程中玩家將遭遇形形色色的倖存者，有善有惡，將依照玩家應對的態度而產生不同的互動，自由度相當高。例如當玩家遇見倖存者時，如果以友善的態度應對，對方也會友善以對，此時玩家就可以趁機探聽父親的下落，或者是承接新的任務。如果一開始就以不友善的態度應對，將會爆發流血衝突，可以幹掉對方來奪取武器道具或金錢。

遊戲任務的解法同樣也具備高自由度，示範中以某個拆除 / 引爆核彈的任務為例，玩家可以選擇是要拆除或是要引爆。拆除核彈的話可以保全整個聚落，引爆的話可以滿足某個變態暴發戶想一睹核彈爆炸壯觀景象的慾望，並從暴發戶手中賺取高額的獎賞。想要成為拯救人命的善人？還是為利益不惜滿手血腥的惡人？完全取決於玩家的抉擇。

遊戲的戰鬥採用半即時制設計，玩家可以直接以動作射擊方式來攻擊敵人，或者是暫停時間以行動點數（AP）來發動攻擊。攻擊時可以瞄準特定部位，具備高度戰術性。
例如當遇上持刀的敵人時，只要攻擊腿部讓敵人無法行動即可解除威脅，遇到持槍的敵人則可優先攻擊持槍的手部讓敵人喪失攻擊能力。之外也可以瞄準頭部攻擊來一槍爆頭一擊必殺的。不同部位有不同命中率，像頭部等面積較小的部位命中率也相對較低。

　　當敵我雙方發動攻擊時，將會以慢動作特寫的方式來強化演出效果，擊破敵人特定部位時將會出現非常震撼血腥的演出，包括斷臂、折足、爆頭甚至是支離破碎血肉橫飛。