經典笑劇《阿呆與阿瓜》二十年再度歡樂聚首，金凱瑞與傑夫丹尼爾將再度搭檔演出，正式宣告90年代全球爆紅的搞笑雙人組─哈利與羅伊回歸大銀幕。
羅伊（金凱瑞 飾）與哈利（傑夫丹尼爾 飾）年輕時曾非得要把一只裝滿錢的手提箱，千方百計地物歸原主給一位美麗的女主人。20年後，這對呆瓜麻吉為了換腎求平安，必須結伴踏上尋腎之旅，於是決定順便找找看有血緣關係卻未曾謀面的女兒。

一路上，哈利和羅伊溫馨地探訪了"老背" "老木"還有老情人，最後終於獲得了女兒的線索，不料此時竟飛來一筆上億的橫財，一場攸關"保腎平安 "的追逐戰就要展開，欲知詳情，戲院分曉…